Porque os medicamentos mais lipossolúveis são absorvidos mais facilmente?

Farmacocinética: Tudo que você precisa saber

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Vias de administração
Absorção de fármacos
Biodisponibilidade
Distribuição de fármacos
Metabolismo/biotransformação
Excreção de fármacos
Por que as substâncias lipossolúveis tem mais facilidade de penetrar na pele do que as hidrossolúveis?
Qual a importância da lipossolubilidade na absorção de drogas?
Como a lipossolubilidade do medicamento pode influenciar a sua velocidade de absorção?
Porque fármacos lipossolúveis atravessam facilmente a barreira hematoencefálica?

Farmacocinética: Tudo que você precisa saber
A farmacocinética estuda quantitativamente utilizando metodologia matemática para descrever a cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas as variações no tempo dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformações e eliminação das drogas (SILVA, 2010).

São algumas contribuições da farmacocinética:

Neste artigo você vai revisar os processos farmacocinéticos, principais conceitos, fatores que influenciam e parâmetros avaliados.

Mas antes, vamos falar sobre as vias de administração de medicamentos, suas características e de que modo influenciam nos processos farmacocinéticos.

Vias de administração

Para que um medicamento atue e produza seus efeitos característicos, deve primeiro ser absorvido e então atingir uma concentração eficiente em seu local de ação. A absorção da droga geralmente é definida como a passagem da droga de seu local de administração para a corrente sanguínea (ADAMS, 2003).

A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). As principais vias incluem as enterais como oral, sublingual, bucal e retal e as parenterais, como endovenosa, muscular e outras (WHALE et al., 2016).

De acordo com Silva (2010) as principais vias e sistemas de administração das drogas são as seguintes:

l. Oral
2. sublingual ou bucal
3. parenteral
4. tópica
5. transdérmica
6. Intraocular
7. Intrarrespiratória
8. retal
9. intravaginal
10. intrauterina
11. uretral e peniana
12. novos sistemas de administração de drogas

Absorção de fármacos

Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade) (WHALEN et al., 2016).

Para que um fármaco seja absorvido pelo corpo e possa se distribuir pelos líquidos corporais, é preciso transpor barreiras teciduais que são compostas, em última análise, por membranas celulares que apresentam natureza lipoproteica. Assim, um composto químico, para se difundir através dessas membranas, dependerá de suas propriedades físico-químicas de miscibilidade em um meio predominantemente oleoso (LEONARDI, 2019).

Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do Trato Gastrointestinal (TGI) por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose (WHALEN et al., 2016):

Difusão Passiva: O fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo.

Difusão Facilitada: Os fármacos entram na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas
que facilitam a passagem de moléculas grandes. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador.

Transporte Ativo: Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas.

Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da
membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior
da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose.

Segundo Silva (2010) a absorção é influenciada pelas seguintes propriedades das drogas:

1. lipossolubilidade, o que vale dizer solubilidade da droga na bicamada lipídica das membranas biológicas, permitindo fácil
travessia dessas por difusão passiva;

2. hidrossolubilidade, que só permite absorção quando existem nas membranas sistemas transportadores específicos ou canais e
poros hidrofílicos;

3. estabilidade química da molécula da droga;

4. peso molecular, tamanho e volume da molécula da droga;

5. carga elétrica da molécula da droga (polaridade, ionização; pH
do meio);

6. forma farmacêutica (comprimidos, cápsulas, soluções etc.) em
que a droga é administrada;

7. velocidade de dissolução da droga e, quando administrada por via oral, compatibilidade com as secreções gastrointestinais;

8. concentração da droga no local de absorção.

Biodisponibilidade

Indica a fração absorvida do fármaco, resultado da via de administração, de propriedades físico-químicas do fármaco e de certos fatores presentes nos pacientes, como ocorre com os transportadores.

A dose, a forma farmacêutica e a via de administração influem na biodisponibilidade das drogas. As soluções que são administradas por
via intravenosa, por exemplo, criam níveis plasmáticos de concentração imediatos e elevados (SILVA, 2010).

A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos obtidos por administração IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente. Considerando a concentração plasmática do fármaco em função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC) (WHALEN et al., 2016).

Figura 1: Fatores que influenciam na biodisponibilidade de drogas adm por via oral
Fonte: SILVA, 2010

Distribuição de fármacos

Depois de administrada e absorvida, a droga é distribuída, isto é, transportada pelo sangue e outros fluidos aos tecidos do corpo. Apesar de ser um todo funcional, o organismo divide-se em diferentes compartimentos, bem delimitados pelas membranas biológicas. No estudo da distribuição, procuramos conhecer os fatores que condicionam esse movimento da droga de um compartimento para outro (SILVA, 2010).
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa do fármaco (WHALEN et al., 2016).

Ligação à proteínas: No sangue, quase todas as drogas se subdividem em duas partes, a livre, dissolvida no plasma, e outra que se liga às proteínas plasmáticas, especialmente à fração albumínica. A droga e a proteína formam um complexo reversível, passível portanto de dissociação. Do ponto de vista fàrmacológico, somente a parte livre é que pode ser distribuída, atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular (SILVA, 2010).
Permeabilidade capilar: A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração exposta da membrana basal com junções com frestas entre as células endoteliais (WHALEN et al., 2016).
Volume de distribuição: O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração presente no plasma. O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a
circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0): Vd = quantidade de fármaco no organismo / C0. Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos
de água no organismo.
Fluxo sanguíneo: A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor.

Metabolismo/biotransformação

De acordo com Silva (2010) o metabolismo das drogas apresenta as quatro modalidades seguintes:

Inativação: As drogas, na sua maioria, e seus metabólitos são inativados ou transformados em produtos menos ativos.
Metabólito ativo de droga ativa: Muitas drogas são parcialmente transformadas em um ou mais metabólitos ativos. Os efeitos observados são causados pela droga original e pelos seus metabólitos.
Ativação de.droga inativa: Algumas drogas, chamadas pró-drogas ou pró-fármacos, são inativas e necessitam ser metabolizadas para se tomarem ativas.
Ausência de metabolismo: Certas drogas, como penicilinas e anestésicos gerais inalatórios, são excretadas em forma inalterada, sem sofrer metabolismo, devido às suas propriedades físico-químicas peculiares.

Figura 2: Biotransformação dos fármacos
Fonte: WHALEN et al., 2016

Excreção de fármacos

As três principais vias de eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária.

Os fármacos são eliminados do organismo sem alterações pelo processo de excreção ou convertidos em metabólitos, com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficientemente os compostos polares que as substâncias alta mente lipos solúveis. Assim, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares.

O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são predominante mente fármacos não-absorvidos depois da ingestão oral, ou metabólitos excretados na bile ou secretados direta mente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos. A excreção dos fármacos no leite materno é importante não apenas em razão das quantidades eliminadas, mas também
porque os fármacos excretados produzem efeitos farmacológicos indesejáveis no lactente amamentado. A excreção pulmonar é necessária principalmente para a eliminação dos gases anestésicos.

A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.

REFERÊNCIA

ADAMS, H. R. Farmacologia e terapêutica em veterinária. 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2003.

LEONARDI, E. Farmacocinética Clínica e Farmacodinâmica. Varejo Farmacêutico – ICTQ, 2019. Disponível em: < https://www.ictq.com.br/varejo-farmaceutico/838-farmacocinetica-clinica-e-farmacodinamica >.

SILVA, P. Farmacologia. 8. ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
Whalen, K.; Finkel, R.; Panavelil, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.

Por que as substâncias lipossolúveis tem mais facilidade de penetrar na pele do que as hidrossolúveis?

Quanto menor for o tamanho e afinidade destas moléculas pela gordura, mais facilmente transitam pelas camadas superficiais da pele, o que não acontece quando elas chegam na derme, já que esta camada tem uma natureza muito mais aquosa.

Qual a importância da lipossolubilidade na absorção de drogas?

A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator que determina a taxa de difusão passiva através das membranas. Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de ionização varia com o pH, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch.

Como a lipossolubilidade do medicamento pode influenciar a sua velocidade de absorção?

Como já vimos, a lipossolubilidade refere-se à capacidade de se solubilizar em lipídios, com isso espera-se que quanto maior for essa lipossolubilidade, mais facilmente o fármaco atravesse a membrana.

Porque fármacos lipossolúveis atravessam facilmente a barreira hematoencefálica?

Fármacos lipossolúveis atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e atingem sítios de ligação no sistema nervoso central. A hidrossolubilidade ou lipossolubilidade são fatores que não alteram a absorção dos fármacos por via transdérmica.

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