Como é feito o reconhecimento na resposta imune inata?

 DOEN�AS INFECCIOSAS

IMUNOLOGIA � CAP�TULO UM  

IMUNIDADE INATA (N�O ESPEC�FICA)

Dr Gene Mayer
Emeritus Porfessor
University of South Carolina School of Medicine

Tradu��o:
PhD. Myres Hopkins

EM INGL�S

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SHQIP - ALBAN�S

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS

Reconhecer a signific�ncia do sistema imune no combate � infec��o e doen�a

Distinguir entre sistemas imunes n�o espec�fico (inato) e espec�fico (adaptativo)

Compreender os mecanismos de combate a infec��es/doen�as (elimina��o de pat�genos)

Conhecer os componentes humorais e celulares da imunidade n�o espec�fica

 Compreender o mecanismo de a��o dos componentes humorais e celulares da imunidade n�o espec�fica

I. VIS�O GERAL DO SISTEMA IMUNE

Estamos constantemente expostos a agentes infecciosos e mesmo assim, na maioria dos casos somos capazes de resistir a essas infec��es. � o nosso sistema imune que nos permite resistir a infec��es. O sistema imune � composto de duas subdivis�es principais: O sistema inato ou n�o espec�fico e o sistema imune adaptativo ou espec�fico (Figura 1). O sistema inato � nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores enquanto que o sistema imune adaptativo age como uma segunda linha de defesa e tamb�m protege contra re-exposi��o ao mesmo pat�geno. Cada uma dessas subdivis�es principais do sistema imune tem tanto componentes celulares como humorais, atrav�s dos quais elas executam suas fun��es de prote��o (Figura 1). Al�m disso, o sistema imune inato tamb�m tem aspectos anat�micos que funcionam como barreiras � infec��o. Embora esses dois ramos do sistema imune tenham fun��es distintas, h� interconex�o entre eles (isto �, componentes do sistema imune inato influenciam o sistema imune adaptativo e vice-versa).

Embora ambos os sistemas imunes inato e adaptativo funcionem na prote��o de organismos invasores, eles diferem de v�rias maneiras. O sistema imune adaptativo requer algum tempo para reagir contra um organismo invasor, enquanto que o sistema imune inato inclui sistemas de defesa que, em sua maior parte, est�o constitutivamente presentes e prontos para serem mobilizados em uma infec��o. Segundo, o sistema imune adaptativo � espec�fico para um ant�geno e reage somente contra o organismo que induz a resposta. Em contraposi��o, o sistema imune inato n�o � espec�fico para um ant�geno e reage da mesma maneira para uma variedade de organismos. Finalmente, o sistema adaptativo possui mem�ria imunol�gica. Ele �lembra� que j� encontrou um organismo invasor e reage mais rapidamente � exposi��o subseq�ente do mesmo organismo. Ao contr�rio, o sistema imune inato n�o possui mem�ria imunol�gica.

Todas as c�lulas do sistema imune t�m sua origem na medula �ssea e elas incluem c�lulas miel�ides (neutr�filos, bas�filos, eosin�filos, macr�fagos e c�lulas dendr�ticas) e linf�ides (linf�citos B, linf�citos T e c�lulas assassinas naturais ou c�lulas NK [do Ingl�s Natural Killer]) (Figura 2), que se diferenciam segundo etapas diferentes (Figura 3). A c�lula miel�ide progenitora (tronco) na medula �ssea produz eritr�citos, plaquetas, neutr�filos, mon�citos/macr�fagos e c�lulas dendr�ticas enquanto que c�lulas linf�ides progenitoras (tronco) produzem c�lulas NK, T e B. Para o desenvolvimento das c�lulas T as c�lulas precursoras de c�lulas T devem migrar para o timo onde sofrem diferencia��o em dois tipos distintos de c�lulas T, as c�lulas T auxiliares CD4+ e as c�lulas T pr�-citot�xicas CD8+. Dois tipos de c�lulas T auxiliares s�o produzidos no timo: As c�lulas TH1, que  ajudam as c�lulas pr�-citot�xicas CD8+ a se diferenciarem em c�lulas T e  as TH2, que ajudam as c�lulas B a se diferenciarem em plasm�citos, que secretam anticorpos. 

A principal fun��o do sistema imune � a discrimina��o do pr�prio/n�o pr�prio.  Esta habilidade de distinguir entre o pr�prio e n�o pr�prio � necess�ria para proteger o organismo contra invasores patog�nicos e para eliminar c�lulas modificadas ou alteradas (ex. c�lulas malignas). Uma vez que pat�genos podem replicar intracelularmente (v�rus e algumas bact�rias e parasitas) ou extracelularmente (a maioria das bact�rias, fungos e parasitas), diferentes componentes do sistema imune evolu�ram para proteger contra esses diferentes tipos de pat�genos. � importante lembrar que a infec��o por um organismo n�o necessariamente significa doen�a, uma vez que o sistema imune na maioria dos casos ser� capaz de eliminar a infec��o antes que a doen�a ocorra. Doen�a ocorre quando o n�vel de infec��o � elevado, quando a virul�ncia do organismo invasor � grande ou quando a imunidade est� comprometida. Embora o sistema imune, em sua maior parte, tenha efeitos ben�ficos, podem ocorrer efeitos detrimentais tamb�m. Durante a inflama��o, que � a resposta a um organismo invasor, pode haver desconforto local e danos colaterais a tecidos sadios como resultado dos produtos t�xicos da resposta imune. Al�m disso, em alguns casos a resposta imune pode ser dirigida a tecidos pr�prios resultando em doen�a autoimune.

II. IMUNIDADE INATA (N�O-ESPEC�FICA)

Os elementos do sistema imune inato (n�o espec�fico (Tabela 2) incluem barreiras anat�micas, mol�culas de secre��o e componentes celulares. Entre as barreiras mec�nicas anat�micas est�o a pele e camadas epiteliais internas, o movimento dos intestinos e a oscila��o dos c�lios bronco-pulmonares. Associados a essas superf�cies protetoras est�o agentes qu�micos e biol�gicos.

A. Barreiras anat�micas a infec��es

1. Fatores mec�nicos

As superf�cies epiteliais formam uma barreira f�sica que � muito imperme�vel � maioria dos agentes infecciosos. Dessa forma, a pele age como nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores. A descama��o do epit�lio da pele tamb�m ajuda a remover bact�ria e outros agentes infecciosos que aderiram �s superf�cies epiteliais. Movimentos devido aos c�lios e � peristalse ajuda a manter as vias a�reas e o trato gastrointestinal livres de organismos. O fluir das l�grimas e saliva ajuda a prevenir infec��o nos olhos e na boca. O efeito pegajoso do muco que cobre o trato respirat�rio e gastrointestinal ajuda a proteger os pulm�es e o sistema digestivo contra as infec��es.
2. Fatores qu�micos

Os �cidos graxos no suor inibem o crescimento de bact�ria. Lisozima e fosfolipase encontrados na l�grima, saliva e secre��o nasal podem destruir a parede celular da bact�ria e desestabilizar as membranas bacterianas. O baixo pH do suor e da secre��o g�strica previnem o crescimento de bact�ria. Defensinas (prote�nas de baixo peso molecular) encontradas nos pulm�es e no trato gastrointestinal t�m atividade antimicrobiana. Agentes surfactantes nos pulm�es agem como opsoninas (subst�ncias que promovem fagocitose de part�culas pelas c�lulas fagocit�rias).

3. Fatores biol�gicos

A flora normal da pele e no trato gastrointestinal pode prevenir a coloniza��o de bact�ria patog�nica pela secre��o de subst�ncias t�xicas ou pela competi��o com bact�ria patog�nica por nutrientes ou pela liga��o � superf�cie da c�lula.

B. Barreiras humorais � infec��o

As barreiras anat�micas s�o muito eficientes na preven��o da coloniza��o de tecidos por microrganismos. Entretanto, quando h� les�o em tecidos as barreiras anat�micas s�o rompidas e a infec��o pode ocorrer. Uma vez penetrados nos tecidos os agentes infecciosos, outro mecanismo de defesa inato entra em a��o, o qual chamamos de inflama��o aguda. Fatores humorais t�m um papel importante na inflama��o, que se caracteriza por edema e o recrutamento de c�lulas fagocit�rias.
Esses fatores humorais s�o encontrados no soro ou s�o formados no local da infec��o.

1. Sistema complemento � O sistema complemento � o principal mecanismo de defesa humoral n�o espec�fico (ver cap�tulo sobre complemento). Uma vez ativado o complemento pode levar ao aumento da permeabilidade vascular, recrutamento de c�lulas fagocit�rias, e lise e opsoniza��o de bact�ria.

2. Sistema de coagula��o � Dependendo da severidade da les�o no tecido, o sistema de coagula��o poder� ou n�o ser ativado. Alguns produtos do sistema de coagula��o podem contribuir para a defesa espec�fica devido a sua habilidade de aumentar a permeabilidade vascular e agir como agente quimiot�ctico para c�lulas fagocit�rias. Al�m disso, alguns dos produtos do sistema de coagula��o s�o antimicrobianos por si s�. Por exemplo, a beta-lisina, uma prote�na produzida pelos plaquetas durante a coagula��o pode lisar muitas bact�rias Gram positivas ao agir como detergentes cati�nicos.

3. Lactoferrina e transferrina � Ao se ligarem com o ferro, um nutriente essencial para bact�ria, essas prote�nas limitam o crescimento bacteriano.

4. Interferons � Interferons s�o prote�nas que podem limitar a replica��o de v�rus nas c�lulas.

5. Lisozima � Lisozima degrada a parede celular da bact�ria.

6. Interleucina-1 � Il-1 induz febre e a produ��o de prote�nas de fase aguda, algumas das quais s�o antimicrobianos porque elas podem opsonizar bact�ria.

C. Barreiras celulares � infec��o

Parte da resposta inflamat�ria � o recrutamento de eosin�filos polimorfonucleares e macr�fagos ao local da infec��o. Essas c�lulas s�o a principal linha de defesa no sistema imune n�o espec�fico.

1. Neutr�filos � C�lulas polimorfonucleares (PMNs, figura 4) s�o recrutadas ao local da infec��o onde fagocitam organismos invasores e os mata intracelularmente. Al�m disso, PMNs contribuem para les�es colaterais no tecido que ocorrem durante a inflama��o.

2. Macr�fagos � Macr�fagos tissulares (figura 5, 6, 7) e mon�citos recentemente recrutados (figura 4 e 8), que se diferenciam em macr�fagos, tamb�m funcionam na fagocitose e na morte intracelular de microrganismos. Al�m disso, macr�fagos contribuem para o reparo de tecidos e agem como c�lulas apresentadoras de ant�genos, que s�o requeridas para a indu��o de respostas imunes espec�ficas.

3. C�lulas assassinas naturais (NK) e c�lulas assassinas ativadas por linfocina (LAK) � C�lulas NK e LAK podem matar c�lulas tumorais infectadas por v�rus de maneira n�o espec�fica. Essas c�lulas n�o s�o parte da resposta inflamat�ria, mas s�o importantes na imunidade n�o espec�fica a infec��es virais e na preven��o de tumores.

4. Eosin�filos � Eosin�filos (figura 6a e b) t�m prote�nas em gr�nulos que s�o eficientes na destrui��o de certos parasitas.

III. FAGOCITOSE E MORTE INTRACELULAR A. C�lulas fagocit�rias

1. Neutr�filos/C�lulas polimorfonucleares
PMNs s�o c�lulas fagocit�rias m�veis com n�cleo lobulado. Elas podem ser identificadas pelas caracter�sticas do n�cleo ou pela presen�a de um ant�geno na superf�cie da c�lula chamado CD66. Elas cont�m dois tipos de gr�nulos cujos conte�dos est�o envolvidos nas propriedades antimicrobianas dessas c�lulas. Os gr�nulos prim�rios ou azur�filos, que s�o abundantes em PMNs rec�m formados, cont�m prote�nas cati�nicas e defensinas que podem matar bact�ria, enzimas proteol�ticas como elastase, e catepsina G para degradar prote�nas, lisozima para degradar paredes celulares, e caracteristicamente, mieloperoxidase, que est� envolvida na gera��o de compostos bactericidas. O segundo tipo de gr�nulo encontrado em PMNs mais maduros � o gr�nulo secund�rio ou espec�fico. Estes cont�m lisozima, componentes da NADPH oxidase, que est� envolvido na gera��o de produtos t�xicos de oxig�nio, e caracteristicamente lactoferrina, uma prote�na queladora de ferro e prote�na ligadora a B12.

2. Mon�citos/Macr�fagos � Macr�fagos s�o c�lulas fagocit�rias que t�m como caracter�stica o n�cleo na forma de rim. Elas podem ser identificadas morfologicamente ou pela presen�a do marcador de superf�cie CD14. Ao contr�rio dos PMNs elas n�o cont�m gr�nulos, mas t�m numerosos lisossomos com conte�dos similares aos dos gr�nulos do PMNs.

C. Inicia��o da Fagocitose (Figura 10)

C�lulas fagocit�rias t�m uma variedade de receptores em suas membranas atrav�s dos quais agentes infecciosos se ligam �s c�lulas. Eles incluem:

1. Receptores Fc � Bact�rias com anticorpo IgG em sua superf�cie t�m a regi�o Fc exposta e esta parte da mol�cula de Ig se liga ao receptor nos fag�citos. A liga��o ao receptor Fc requer intera��o pr�via do anticorpo com o ant�geno. A liga��o de bact�ria coberta com IgG aos receptores Fc levam ao aumento da fagocitose e da atividade metab�lica dos fag�citos (queima respirat�ria). 

2. Receptores do complemento� C�lulas fagocit�rias t�m um receptor para o terceiro componente do complemento: C3b. A liga��o de bact�ria coberta com C3b a este receptor tamb�m leva ao aumento da fagocitose e � queima respirat�ria. 

3. Receptores scavenger � Receptores scavenger (do Ingl�s scavenger = removedor) ligam-se a uma variedade de poli�nions na superf�cie bacteriana levando � sua fagocitose. 

4. Receptores tipo Toll - C�lulas fagocit�rias t�m uma variedade de receptores tipo Toll ou PRRs (do Ingl�s Pattern Recognition Receptors) que reconhecem classes de padr�es moleculares chamados PAMPs (do Ingl�s Pathogen Associated Molecular Patterns) em agentes infecciosos. A liga��o de um agente infeccioso via receptores tipo Toll resulta na fagocitose e na libera��o de citocinas inflamat�rias (IL-1, TNF-alfa e IL-6) pelas c�lulas fagocit�rias.
 

D. Fagocitose

Ap�s a liga��o a uma bact�ria, a c�lula fagocit�ria come�a a estender pseud�podos pr�ximo � bact�ria. Estes eventualmente envolvem a bact�ria e a engolfam, sendo a mesma enclausurada em um fagossomo. Durante a fagocitose os gr�nulos ou lisossomos da c�lula fagocit�ria se fusionam como o fagossomo e esvaziam seus conte�dos. O resultado � uma bact�ria engolfada em um fagolisossomo que cont�m os conte�dos dos gr�nulos ou lisossomos.

FILME 
Quimiotaxia dos Neutr�filos(Ingl�s) 
Baixa Resolu��o (Quicktime) 
Alta Resolu��o (Quicktime) 
� Mondo Media, San Francisco, Calif., USA  
e The MicrobeLibrary

FILME 
Fagocitose
Quicktime 
� James A. Sullivan, CellsAlive! Video, Charlottesville, Va., USA 
e The MicrobeLibrary

FILME
(Ingl�s)
Fagocitose e Pat�genos Bacterianos
Flash Tutorial interativo
� Thomas M. Terry
University of Connecticut
Storrs, CT 06269 USA 
e The MicrobeLibrary

E. Queima respirat�ria e morte intracelular

Durante a fagocitose h� um aumento no consumo de glicose e oxig�nio, o que � referido como queima respirat�ria. A conseq��ncia da queima respirat�ria � a produ��o de uma quantidade de compostos de oxig�nio, que matam a bact�ria fagocitada. Esta � a chamada morte intracelular dependente de oxig�nio. Al�m disso, a bact�ria pode ser destru�da por subst�ncias previamente produzidas e liberadas dos gr�nulos ou lisossomas quando estes fusionam com o fagossomo. Esta � a chamada morte intracelular independente de oxig�nio.

1. Morte intracelular dependente de oxig�nio e independente de mieloperoxidase (Figura11A)

Durante a fagocitose a glicose � metabolizada pela via da pentose monofosfato e o NADPH � formado. O citocromo  B, que faz parte do gr�nulo espec�fico, combina com a NADPH oxidase da membrana plasm�tica, ativando-a. A NADPH oxidase ativada usa oxig�nio para oxidar o NADPH. O resultado � a produ��o de �nion super�xido. Alguns dos �nions super�xidos s�o convertidos a H2O2 e oxig�nio singleto pela super�xido dismutase. Al�m disso, o �nion super�xido pode reagir com H2O2 resultando na forma��o de radical hidrox�lico e mais oxig�nio singleto. O resultado de todas essas rea��es � a produ��o dos compostos de oxig�nio t�xicos: �nion super�xido (O2-), H2O2, oxig�nio singleto (1O2) e radical hidroxila (OH�).

2. Morte intracelular dependente de oxig�nio e dependente de mieloperoxidase (Figura 11B)

� medida que os gr�nulos azur�filos se fusionam com o fagossomo, mieloperoxidase � liberada no fagolisossomo. Mieloperoxidase utiliza H2O2 e �ons haletos (normalmente Cl-) para produzir hipoclorito, uma subst�ncia muito t�xica. Alguns dos hipocloritos podem se decompor espontaneamente para produzir oxig�nio singleto.  O resultado dessas rea��es � a produ��o de hipoclorito t�xico (OCl-) e oxig�nio singleto (1O2).

3. Rea��es de detoxifica��o (Tabela 3)

PMNs e macr�fagos t�m maneiras de se proteger contra os intermedi�rios de oxig�nio. Essas rea��es envolvem a  dismuta��o do �nion super�xido a per�xido de hidrog�nio pela super�xido dismutase e a convers�o de per�xido de hidrog�nio em �gua pela catalase.

4. Morte intracelular independente de oxig�nio (tabela 4)

Al�m do mecanismo de morte dependente de oxig�nio h� tamb�m o mecanismo de morte independente de oxig�nio em fag�citos: Prote�nas cati�nicas (catepsinas) liberadas no fagolisossomo podem danificar membranas bacterianas; lisozima degrada paredes celulares bacterianas; lactoferrina quela ferro, que impede a bact�ria de utilizar este nutriente necess�rio; enzimas hidrol�ticas degradam prote�nas bacterianas. Dessa forma, mesmo pacientes que t�m defeitos nas etapas de morte dependente de oxig�nio s�o capazes de matar bact�ria. Entretanto, como os mecanismos dependentes de oxig�nio  s�o muito mais eficientes em matar, pacientes com defeitos nesses mecanismos s�o mais suscept�veis e t�m infec��es mais s�rias.

 

Tabela 4. Mecanismos de morte intracelular independentes de oxig�nio
Mol�cula efetora	Fun��o
Prote�nas cati�nicas (incluindo catepsinas)	Danificam membranas microbianas
Lisozima	Separa mucopept�deos em parede celular bacteriana
Lactoferrina	Priva de ferro bact�rias em prolifera��o
Enzimas proteol�ticas e hidrol�ticas	Digest�o de organismos mortos

IV. MORTE DEPENDENTE DE �XIDO N�TRICO

A liga��o de bact�ria a macr�fagos, particularmente liga��o via receptores tipo Toll, resulta na produ��o de TNF-alfa, que age de maneira aut�crina para induzir a express�o do gene induz�vel da �xido n�trico sintetase (i-nos ) resultando na produ��o de �xido n�trico (NO) (figura 12). Se a c�lula � tamb�m exposta ao gama interferon (IFN-gama) � produzido �xido n�trico adicional (figura 12). O �xido n�trico liberado pela c�lula � t�xico e pode matar microrganismos na vizinhan�a do macr�fago.

 

V. C�LULAS ASSASSINAS N�O ESPEC�FICAS 

Algumas c�lulas incluindo NK e LAK, c�lulas K, macr�fagos ativados e eosin�filos s�o capazes de matar c�lulas-alvo pr�prias alteradas de maneira n�o espec�fica. Essas c�lulas t�m papel importante no sistema imune inato.

A. C�lulas NK e LAK

C�lulas assassinas naturais ou c�lulas NK s�o tamb�m conhecidas como grandes linf�citos granulares ou c�lulas LGL (do Ingl�s Large Granular Lymphocytes) porque se assemelham com linf�citos em sua morfologia, exceto pelo fato de serem um pouco maiores e terem numerosos gr�nulos. C�lulas NK podem ser identificadas pela presen�a dos marcadores de superf�cie CD56 e CD16 e pela falta de CD3. C�lulas NK s�o capazes de matar c�lulas-alvo infectadas por v�rus ou malignas, mas s�o relativamente ineficientes nessa tarefa. Entretanto, ao serem expostas a IL-2 e IFN-gama, c�lulas NK tornam-se c�lulas assassinas ativadas por linfocina ou LAK (do Ingl�s Lymphokine-Activated Killer), que s�o capazes de matar c�lulas malignas. Exposi��o continuada a IL-2 e IFN-gama habilita c�lulas LAK a matar c�lulas transformadas e malignas. Terapia com c�lulas LAK � uma abordagem para o tratamento de malignidades.

Como c�lulas NK e LAK distinguem uma c�lula normal de uma c�lula infectada por v�rus ou maligna? C�lulas NK e LAK t�m dois tipos de receptores em sua superf�cie � um receptor ativador de fun��o assassina ou receptor KAR (do Ingl�s Killer Activacting Receptor) e um receptor inibidor de fun��o assassina ou receptor KIR (do Ingl�s Killer Inhibiting Receptor). Quando KAR encontra o seu ligante, um ligante ativador de fun��o assassina (KAL) na c�lula-alvo a c�lula NK ou LAK, � capaz de matar o alvo. Entretanto, se o KIR tamb�m se liga a este ligante ent�o a morte � inibida mesmo que KAR se ligue a KAL. Os ligantes para KIR s�o mol�culas de MHC classe I. Assim, se uma c�lula-alvo expressa mol�culas de MHC classe I esta n�o vai ser morta por c�lulas NK ou LAK mesmo que o alvo tamb�m tenha um KAL que n�o pode se ligar a KAR.C�lulas normais constitutivamente expressam mol�culas de MHC classe I na sua superf�cie, entretanto, c�lulas infectadas por v�rus e c�lulas malignas t�m diminu�da a express�o de MHC classe I. Dessa forma, c�lulas NK e LAK matam seletivamente c�lulas infectadas por v�rus e c�lulas malignas, deixando livres as c�lulas normais.

B. C�lulas K (Figura 14)

C�lulas assassinas (K) n�o s�o um tipo de c�lula morfologicamente distinto. Pelo contr�rio, uma c�lula K � qualquer c�lula que media a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Em ADCC o anticorpo age como um conector que aproxima a c�lula K e a c�lula-alvo para que a morte ocorra. C�lulas K t�m em sua superf�cie um receptor Fc para anticorpo e assim elas podem reconhecer, ligar e matar c�lulas-alvo cobertas com anticorpo. C�lulas assassinas que t�m receptores Fc incluem NK, LAK, e macr�fagos que t�m um receptor Fc para anticorpos IgG e eosin�filos que t�m um receptor Fc para anticorpos IgE.

Nesse est�gio voc� dever� saber o seguinte:

1. Diferen�as entre as fun��es do sistema imune n�o espec�fico e espec�fico.

2. Componentes humorais do sistema imune n�o espec�fico e suas a��es.

3. Componentes celulares do sistema imune n�o espec�fico e suas a��es.

4. Etapas da morte intracelular de bact�ria pelos fag�citos e suas caracter�sticas.

5. Efeito dos componentes humorais tais como interferon, TNF, IL-2, complemento etc. nos componentes celulares do sistema imune n�o espec�fico.

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