Como ocorre a entrada da glicose em órgãos como coração músculo esquelético e tecido adiposo?

Em nosso organismo existem substâncias essenciais para o funcionamento das células. Exemplo dessas substâncias é a glicose, um glicídio monossacarídeo que é fundamental para a produção de energia metabolizada em todas as células. A importância da glicose é tão grande que as células do cérebro consomem, sozinhas, 75% da energia total desse glicídio “produzido” por via aeróbica.

Desta forma, a glicose é imprescindível para o funcionamento do organismo e a obtemos basicamente através de nossa alimentação. Entretanto, para suprir a queda em sua quantidade nos intervalos entre as refeições ou em períodos de privação, como em dietas, por exemplo, nosso organismo armazena essa substância na forma de glicogênio.

O glicogênio é um polissacarídio formado por milhares de unidades de glicose e, como todo polissacarídeo, não apresenta sabor adocicado. Dessa forma, o glicogênio é uma macromolécula que quimicamente é considerada como um polímero formado pela associação de monômeros de glicose.

O principal órgão de armazenamento concentrado de glicogênio é o fígado, no qual esta substância representa aproximadamente 10% de seu peso. Outro local onde podemos encontrá-lo é nos músculos estriados esqueléticos, representando importante elemento de suporte energético. A quantidade de glicogênio presente nos músculos é muito pequena (0,7% de seu peso), entretanto, em razão da grande quantidade de músculos, o valor de glicogênio armazenado é superior à quantidade armazenada no fígado.

Durante nossas refeições, os glicídios presentes nos alimentos vão sendo digeridos e, no final de seu processo de redução, são absorvidos pelo intestino sendo transportado pelo sangue para todos os tecidos. Assim, a quantidade de glicose circulante no sangue se eleva. Essa quantidade passa a ser maior do que a necessidade orgânica e, por isso, esse “excedente” vai sendo armazenado na forma de glicogênio.

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À medida que a quantidade de glicose circulante no sangue vai se reduzindo, o glicogênio armazenado vai sendo degradado em glicose, permitindo que a quantidade desta substância não atinja níveis muito baixos (hipoglicemia). A substância que sinaliza essa transformação no fígado é chamada de glucagon.

Em momentos extremos, nos quais nosso organismo necessita de respostas imediatas, o glicogênio presente nos músculos estriados esqueléticos é rapidamente convertido em glicose e esta é oxidada para a produção de energia. A substância que permite a liberação imediata dessa reserva muscular é a epinefrina (adrenalina).

A síntese ou a degradação do glicogênio ocorre através de enzimas específicas, diferentes para cada processo e diferem também em relação ao local de atuação. Desta forma, enzimas relacionadas à síntese que atuam no fígado não participarão do mesmo processo realizado nos músculos. Assim, a falta de determinada enzima compromete a ação do processo (síntese ou degradação) realizado naquele órgão específico, mas não interfere no processo em outro órgão.

Fabrício Alves Ferreira
Graduado em Biologia
Equipe Mundo Educação

A distribuição de glicose pelos tecidos corporais tem o seu controle por meio da expressão e regulação das diversas isoformas dos transportadores de glicose nos tecidos (Jahn, 2010).

Os transportadores de glicose (GLUTs) compreendem uma família de proteínas integrais da membrana que apresentam 12 domínios hidrofóbicos transmembrânicos com peso molecular variando entre 50-60 kDa, regiões amino e carboxilo terminal no citosol, um grande domínio extracelular que contém um sítio de glicosilação e permitem a difusão facilitada da glicose, a favor de seu gradiente de concentração, por meio da membrana plasmática (Figura) (MACHADO et al., 2006; TEIXEIRA, 2010; WATSON et al., 2004).

Quais as formas das isoformas?

Todas as isoformas de GLUTs diferem entre si em relação à especificidade do substrato, expressão tecidual e propriedades cinéticas. Segundo Joost et al. (2002) as isoformas podem ser divididas, de acordo com a conservação de suas características funcionais, em três classes:

Classe I

Inclui os transportadores (GLUTs) 1 – 4, as proteínas integrais melhor caracterizadas;

Classe II

Compreende o GLUT-5 (transportador de frutose) expresso no intestino delgado, rins, testículo, músculo, tecido adiposo e cérebro (DOUARD; FERRARIS, 2008), o GLUT-7, expresso segundo Cheeseman et al. (2008) nos intestinos delgado e grosso e cujos substratos parecem ser a glicose e frutose, o GLUT-9, que possui como substrato o ácido úrico e a glicose e é expresso no fígado e nos rins (AUGUSTIN et al., 2004; DOBLADO; MOLEY, 2009)

Isoforma 11, que é expressa no coração, músculo esquelético, tecido adiposo, rins e pâncreas, transportando a glicose para esses sítios em resposta à hiperglicemia (SCHEEPERS et al., 2005)

Classe III

Inclui os transportadores de glicose 6, expressos no baço, cérebro e leucócitos e com baixa afinidade pela glicose (JOOST; THORENS, 2001), o GLUT-8, expresso nos testículos, blastocistos, cérebro, músculo e adipócitos (JOOST; THORENS, 2001), a Isoforma 10, músculo esquelético, coração, pulmão, cérebro, fígado, pâncreas, placenta e rins (WOOD et al., 2003), o GLUT-12, coração, músculo esquelético, intestino delgado, condrócitos e glândulas mamárias (WOOD et al., 2003) e o HMIT (transportador de H+ ligado ao mio-inositol), expresso no cérebro (DI DANIEL et al., 2009).

Os tipos de transportes de glicose

De acordo com Gorovits e Charron (2003), enquanto o GLUT-1 apresenta uma vasta expressão, sendo encontrado em todos os tecidos corporais, o GLUT-2 é expresso predominantemente nas células hepáticas e β pancreáticas. O GLUT-1 ainda difere do transportador de glicose 2 pois apresenta um baixo Km, o que o torna responsável por garantir o transporte basal de glicose aos tecidos quando está se encontra em níveis fisiológicos baixos no sangue (DUEHLMEIER et al., 2007).

Já o GLUT-2, por apresentar um alto Km, possui uma maior capacidade de transportar a glicose em situações de hiperglicemia. Em associação com o GLUT-3, transportador de glicose expresso principalmente em neurônios, o GLUT-1 permite que a glicose possa atravessar a barreira hemato-encefálica e desta forma entrar nas células (MCEWEN; REAGAN, 2004).

O transportador de glicose GLUT-4, o maior transportador transmembrana responsivo à insulina, é responsável pelo aumento da captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular em resposta ao estímulo de sua translocação pela insulina.

Na ausência do hormônio, esse transportador se encontra localizado na membrana de vesículas intracelulares citoplasmáticas e da região perinuclear. Sob estímulo insulínico ou exercício físico, são translocados em direção à membrana plasmática e aumentam a captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular.

No entanto, o tecido adiposo contribui apenas com uma pequena fração da utilização da glicose dependente da insulina, de forma que sua maior utilização (mais de 75%) ocorre no músculo esquelético (HUANG; CZECH, 2007; ROGERS et al., 2009; TEIXEIRA, 2010).

Duehlmeier et  al. (2007) informam que as glicoproteínas GLUT-4 e GLUT-1 apresentam peso molecular entre 45 e 50 kDs e são altamente conservadas entre as espécies, especialmente no que diz respeito o seu domínio C-terminal. Os 38 aminoácidos que compõem essa região dos transportadores de glicose GLU-4 de ratos, suínos, cabras e bovinos exibem uma diferença de um único aminoácido: a asparagina508 presente em bovinos é substituída por histidina em suínos, rato e caprinos (ABE et al., 1998).

Contudo não há diferenças entre ratos, suínos e bovinos na sequência de aminoácidos que constituem a região C-terminal do GLUT-1 (BIRNBAUM et al.,, 1986; BORADO; PARDRIDGE, 1990; WEILER-GUTTLER et al., 1989)

A fim de confirmar a importância do GLUT-4 no tecido adiposo, Graham e Kahn (2007) afirmam que foram desenvolvidos modelos animais em que a expressão do GLUT-4 foi seletivamente alterada no tecido adiposo, ou seja, camundongos knockout para GLUT-4 no tecido adiposo. Foi observado que esses animais apresentavam uma diminuição de 40% nos níveis de transporte basal de glicose e de 72% no transporte de glicose dependente de insulina.

Qual a principal rota de sinalização de translocação?

De acordo com Huang e Czech (2007), a rota de sinalização principal para a translocação do transportador (GLUT-4) para a membrana consiste basicamente na ligação da insulina ao seu receptor (IR) com posterior cascata de eventos intracelulares como a fosforilação do IRS (substrato para o receptor de insulina) que vai servir de ancoragem para a subunidade regulatória p85 fosfatidilinositol-3 cinase (PI3-K).

Uma vez ancorada, a PI3-K irá liberar a sua subunidade catalítica (p110) que catalisará a fosforilação do fostatidilinositol-4,5-bifosfato em fosfatidilinositol-1,4,5-trifosfato. Esse último tem como função recrutar a proteína cinase 1 dependente de PI3-K, a PDK1. A PDK1, depois de recrutada, ativa (fosforila) a proteína cinase B que, conforme Zdychova e Komers (2005) aumenta a translocação do GLUT-4, elevando a captação de glicose.

Vários autores esclarecem que a expressão e função do GLUT-4 podem ser reguladas a nível do mRNA e da proteína por fatores de transcrição como MEF2 (fator 2 de ativação do miócitos), C/EBP, PPAR, FOX01, e pelos estágios metabólicos do próprio animal, por exemplo, exercício e treino físico, nutrição e dieta (ARMONI et al., 2007, HUANG; CZECH, 2007; KARNIELI; ARMONI, 2008). A fosforilação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) também foi reportada como a via essencial para a transdução do efeito do exercício na regulação gênica e translocação do GLUT-4 sem a presença da insulina (ARMONI et al., 2007; HOLLOSZY, 2005; ZORZANO et al., 2005).

Conforme Hollosky (2005) e Huang e Czech (2007), a proteína quinase, ao ser fosforilada, ativa as vias metabólicas em que há produção de ATP, por exemplo, a oxidação de ácidos graxos, ao mesmo tempo em que inibe as vias que realizam o consumo de ATP, como a síntese de ácidos graxos, causando um aumento na translocação do GLUT-4 e, consequentemente, um crescimento do transporte de glicose.

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