Quais são os tipos de interações medicamentosas e quais são os mecanismos farmacocinéticos que levam essa interação?

Há diversos tipos de interações medicamentosas, contudo suas principais características podem ser resumidas facilmente.

A administração de dois ou mais fármacos simultaneamente com alteração do efeito em comparação ao uso isolado do fármaco, é definida como interação medicamentosa. Esta associação de medicamentos frequentemente ocorre com o objetivo de melhorar determinado efeito farmacológico, contudo, muitas interações não são previstas e podem diminuir o efeito de um dos medicamentos ou provocar efeitos danosos.

Nos dias atuais, existem inúmeros programas computadorizados que conseguem verificar as interações medicamentosas, porém é necessário a intervenção farmacêutica para realizar a identificação das interações de maior importância clínica para o paciente.

Aqui vamos leva-lo pelas principais interações medicamentosas e pela sua classificação, incluindo também interações entre fármaco e alimento.

Na prática clínica, as associações entre medicamentos são muito utilizadas para efeitos benéficos, como exemplo pode-se citar a probenicida, que prolonga a ação das penicilinas e os diuréticos tiazídicos que aumentam a atividade de fármacos anti-hipertensivos. Além disso, alguns fármacos também podem ser usados como antídotos em intoxicações, a protamina, por exemplo, é utilizada no tratamento de superdosagem de heparina, a leucovirina é utilizada nas intoxicações por metotrexato e agentes quelantes são úteis contra metais pesados.

Contudo, existem interações que podem provocar graves danos à saúde dos pacientes, essas serão o foco deste artigo. As principais interações medicamentosas de importância clínica são:

As interações medicamentosas foram classificadas para melhor compreensão segundo os parâmetros:
 

•Início do efeito

•Gravidade

•Mecanismo de ação
 

Com relação ao início de efeito, são divididas em ra?pidas ou tardias: 
 

Efeito rápido: o início da ação deve ocorrer em até 24 horas após a utilização dos fármacos, portanto, é necessário que ocorra monitoramento ou intervenção para reduzir ou não os efeitos da interação.

Efeito tardio: o início da ação pode ocorrer após dias ou semanas.

Em relação a gravidade do efeito, as interações podem ser classificadas em graves, moderadas ou leves: 

Graves: a interação pode afetar a evolução clínica ou causar danos permanentes no paciente, caso não seja corretamente monitorada. Devido a isso, requer intervenção para prevenir ou reduzir os danos.

Moderadas: a interação pode interferir na condição clínica do paciente, podendo exigir modificações na terapia.

Leves: o efeito da interacão não necessariamente afetará o paciente, provocando apenas efeitos clínicos inconvenientes, de modo que não é necessário alterar a terapia ou realizar intervenções mais complexas.
 

E quanto ao mecanismo de ação, as interações podem ser divididas em farmacodinâmicas, farmacocinéticas ou farmacotécnicas:
 

Farmacodinâmicas: acontecem entre dois ou mais fármacos, mediante seus próprios mecanismos de ação ou competindo com receptores específicos. 
 

As interações farmacodinâmicas podem produzir ações de antagonismo (quando um fármaco anula a ação do outro) ou sinergismo (quando um fármaco potencializa a ação de outro). 
 

Nos casos de sinergismo, pode ocorrer três tipos de fenômenos com relação aos efeitos: adição, quando os mecanismos são semelhantes, somação, quando os mecanismos são diferentes, ou ainda, potencialização quando o efeito é maior. Além disso é possível que haja efeitos tóxicos. 
 

A associação de medicamentos para potencializar a eficácia é muito comum, como por exemplo na associação de sulfametoxazol e trimetroprima que melhora a eficácia terapêutica devido a interferência em diferentes rotas metabólicas da bactéria.
 

Nos casos onde há antagonismo, as interações são de fácil detecção e são usadas para impedir o efeito adverso de algum fármaco, porém podem ocorrer efeitos desagradáveis quando as drogas apresentam o mesmo perfil toxicológico, como a associação de vancomicina e gentamicina, pois os dois antibióticos possuem potencial nefrotóxico.
 

Muitos fármacos provocam seus efeitos através da ativação de receptores específicos, de modo que o uso simultâneo pode causar interação. Como exemplos desse tipo de interação, podem ser citados os efeitos anticolinérgicos dos antidepressivos tricíclicos, da quinidina e dos anti-histamínicos.
 

Também podem ocorrer interações entre fármacos que atuam em diferentes receptores. A potenciação da depressão do sistema nervoso central, com a administração simultânea, por exemplo, de um narcótico e um barbitúrico, é resultado de ativação de diferentes receptores.
 

Há casos em que a interação a nível do receptor farmacológico pode ser benéfica, como por exemplo, quando se utiliza a naloxona na intoxicação pelos opioides. Nesse caso, o mesmo receptor é atingido pelo agonista (opioide) e pelo antagonista (naloxona).
 

As interações farmacocinéticas podem estar relacionadas a quatro processos: absorção, distribuição, metabolização e eliminação.
 

A absorção dos fármacos ocorre principalmente no intestino delgado, este processo pode sofrer alterações caso o fármaco seja administrado em associação com antiácidos, resinas, alimentos ou substâncias adsorventes, pois a alteração do pH gástrico ou intestinal pode alterar as velocidades de desintegração, dissolução ou absorção. 
 

O tratamento com inibidores da bomba de prótons causa diminuição da acidez gástrica o que pode prejudicar a absorção de determinados fármacos, devido a diminuição da sua lipossolubilidade, que dificulta o processo de passagem através membrana gástrica.
 

O tratamento com antiácidos pode interferir na motilidade gastrintestinal e alterar a solubilidade de alguns fármacos, formando compostos com baixa solubilidade. A administração de medicamentos com cálcio, magnésio ou alumínio juntamente com tetraciclina ou rifampicina, é um exemplo de interação farmacocinética relacionada à absorção. 
 

As substâncias adsorventes como o carvão ativado provocam diminuição da absorção de digitálicos e de certos antimicrobianos, devido a isso, podem ser utilizadas em casos de intoxicação. 
 

Algumas interações relacionadas a absorção também podem afetar a flora intestinal e alterar o efeito de alguns fármacos, um exemplo é o uso de antibióticos orais em conjunto com contraceptivos, isso ocorre pois alguns antibióticos diminuem a flora bacteriana no intestino grosso, estas bactérias tem a função de metabolizar ou realizar a desconjugação de alguns medicamentos que são absorvidos no intestino durante o ciclo êntero-hepático, reduzindo a reabsorção do contraceptivo para a circulação, fazendo com  que seus níveis plasmáticos ficam abaixo do limite terapêutico.
 

O processo de distribuição corresponde ao processo de chegada do fármaco aos tecidos, esse processo depende de vários fatores, incluindo características físico-químicas como tamanho molecular, polaridade, solubilidade aquosa e lipídica de seu princípio ativo além de condições fisiológicas do paciente. 
 

Após ser absorvida e atingir a corrente sanguínea, a droga se subdivide em duas frações, uma que se liga às proteínas plasmáticas, principalmente albumina, e a outra livre. Para a maioria das drogas, é a concentração da fração livre da droga que é responsável pela resposta clínica. A parte ligada pode ser deslocada por outra droga, o que constitui um tipo de interação droga-droga.
 

O tipo de interação que ocorre ao nível da ligação proteica plasmática só assume importância clínica quando a primeira droga se liga às proteínas a partir de 85%. Nesse nível de ligação, pequenos deslocamentos da fração ligada podem duplicar ou triplicar temporariamente a concentração da fração livre. Esse aumento pode atingir níveis tóxicos da concentração da parte plasmática livre da droga, que é a parte farmacologicamente ativa. 
 

Um exemplo é a varfarina que apresenta elevada ligação proteica e pode ser deslocada pela fenilbutazona, o que provoca hemorragia grave, pois a concentração da fração livre do anticoagulante é aumentada, atingindo níveis tóxicos.
 

Na metabolização estas interações apresentam elevada importância clínica e podem ocorrer através de dois mecanismos: inibição ou indução enzimática.
 

É comum que muitos fármacos sejam indutores do metabolismo hepático por meio do citocromo P450, este aumento do metabolismo faz com que consequentemente as concentrações plasmáticas e os efeitos farmacológicos diminuam se os metabólitos forem inativos e se forem ativos, podem ocorrer efeitos to?xicos. 
 

O processo de indução enzimática é dose-dependente, e o retorno aos ni?veis normais pode levar va?rios dias. Alguns exemplos de indutores enzimáticos do citocromo P450 são a rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital, a progesterona e a testosterona. 
 

No processo de eliminação substâncias que acidificam o pH urinário podem aumentar a velocidade de excreção de fármacos básicos e reduzir a velocidade de excreção de fármacos ácidos. Um exemplo disso é o bicarbonato de sódio, que é usado para aumentar o pH urinário, aumentando a excreção de fármacos ácidos. Estas alterações no pH podem prejudicar os processos de reabsorção. 
 

A secreção tubular do plasma para urina é um processo ativo envolvendo transportadores específicos para ácidos e bases fracos, que podem competir com outro por esse transporte, diminuindo a velocidade de secreção tubular e a depuração renal ao mesmo tempo que as concentrações plasmáticas do fármaco são aumentadas.  A interação da penicilina com a probenicida, é um exemplo de interação muito eficaz e se caracteriza por redução da excreção de penicilina e aumento da meia-vida do antibiótico.
 

As interações farmacotécnicas ocorrem quando os fármacos interagem na própria forma farmacêutica (reação físico-química) implicando em inativação de um ou todos eles. 
 

As Interações entre fármacos e alimentos estão, geralmente, relacionadas aos processos de absorção, mais especificamente pela redução da solubilidade do princípio ativo causada pelo surgimento de complexos, diminuição do contato do fármaco com as superfícies de absorção devido a formação de barreiras físicas ou a alterações do fluxo sanguíneo e da motilidade gastrintestinal.
 

A administração de fármacos junto ou logo após as refeições normalmente prejudica a sua absorção, contudo existem algumas exceções em que a presença de carboidratos e gorduras melhora a absorção, é o caso da hidroclorotiazida, teofilina, metoprolol e diazepam. Alguns exemplos de fármacos que tem a sua absorção aumentada na presença de alimentos são:
 

•ALBENDAZOL – alimentos ricos em gordura aumentam 4 vezes

•CARBAMAZEPINA

•DILTIAZEM

•FENITOÍNA - alimentos ricos em carboidratos

•GRISEOFULVINA

•HIDRALAZINA

•ITRACONAZOL

•LABETALOL

•LÍTIO

•LOVASTATINA - alimentos ricos em fibra

•MEBENDAZOL

•METOPROLOL

•METOXALEN

•NITROFURANTOÍNA 

•PROPOXIFENO

•PROPRANOLOL
 

A ingestão de fármacos junto com alimentos também pode reduzir os efeitos colaterais de determinados fármacos como alguns anti-inflamatórios e antimicrobianos. Além disso, é importante lembrar que deve-se evitar a ingestão de sucos de frutas cítricas junto com medicamentos, devido a possível alteração do pH gástrico que prejudicaria a absorção.
 

Os alimentos também podem interferir na distribuição dos fármacos, pois no estado de subnutrição, a hipoalbuminemia aumenta a competitividade entre medicamento e nutriente pelos sítios ligantes da albumina, o que resulta no aumento da fração livre, farmacologicamente ativa.
 

Já na biotransformação uma dieta predominantemente protéica promove o aumento da atividade das CYPs e diminui a meia-vida do fármaco, enquanto a dieta rica em carboidratos e lipídeos leva à diminuição da atividade enzimática e o aumento da meia-vida.
 

Também deve-se observar os efeitos de uma dieta alcalina (leite e derivados; vegetais), pois ela provoca aumento do ph urinário; aumento da ionização; diminuição da reabsorção tubular e aumento da excreção.
 

A interação entre as tetraciclinas e alimentos como o leite (ricos em cálcio) é uma das interações clássicas de fármaco-alimento, ela provoca a formação de quelatos insolúveis que são excretados pelas fezes. A tetraciclina administrada junto com refeições regulares pode: retardar o esvaziamento gástrico; retardar a liberação e a dissolução e criar barreiras físicas.
 

Outros exemplos de interações entre fármacos e alimentos são:

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