Qual é o caminho das vias de transmissão de dor para o sistema nervoso central?

Dentre os vários tipos de dor existentes, qual é o mais comum que as pessoas sentem? A dor de dano físico ou dano potencial ao corpo. Alguns exemplos podem ser a dor causada por uma lesão esportiva, um procedimento odontológico ou artrite. Essa dor se desenvolve quando as fibras nervosas nociceptivas são desencadeadas por inflamação, produtos químicos ou eventos físicos, como arranhar o dedo do pé em um móvel. O termo médico usado para ela é “dor nociceptiva” e este artigo visa descrevê-la em termos simples.

Autores: Marian Osterweis, Arthur Kleinman e David Mechanic

A dor é uma experiência subjetiva com dois aspectos complementares: um é uma sensação localizada em uma determinada parte do corpo; a outra é uma qualidade desagradável de gravidade variável, comumente associada a comportamentos direcionados a aliviar ou encerrar a experiência. 

A dor tem muito em comum com outras modalidades sensoriais (National Academy of Sciences, 1985). Primeiro, existem receptores específicos de dor. Essas são terminações nervosas, presentes na maioria dos tecidos do corpo, que respondem apenas a estímulos prejudiciais ou potencialmente prejudiciais. Em segundo lugar, as mensagens iniciadas por esses estímulos nocivos são transmitidas por nervos específicos e identificados para a medula espinhal. A terminação nervosa sensível no tecido e o nervo ligado a ela formam uma unidade chamada de nociceptor aferente primário. O nociceptor aferente primário contata os neurônios de transmissão da dor de segunda ordem na medula espinhal. As células de segunda ordem retransmitem a mensagem por meio de caminhos bem definidos para centros superiores, incluindo a formação reticular do tronco cerebral, o tálamo, o córtex somatossensorial e o sistema límbico. Pensa-se que os processos subjacentes à percepção da dor envolvem principalmente o tálamo e o córtex.

Processos de Dor

A Figura 1 ilustra os principais componentes dos sistemas cerebrais envolvidos no processamento de informações relacionadas à dor. Existem quatro processos principais: transdução, transmissão, modulação e percepção.

• A transdução se refere aos processos pelos quais estímulos que danificam o tecido ativam as terminações nervosas.
• A transmissão se refere às funções de retransmissão pelas quais a mensagem é transportada do local da lesão do tecido para as regiões cerebrais subjacentes à percepção.
• A modulação é um processo neural descoberto recentemente que atua especificamente para reduzir a atividade no sistema de transmissão.
• A percepção é a consciência subjetiva produzida por sinais sensoriais; envolve a integração de muitas mensagens sensoriais em um todo coerente e significativo. A percepção é uma função complexa de vários processos, incluindo atenção, expectativa e interpretação.

Figura 1 – Esboço diagramático das principais estruturas neurais relevantes para a dor

A sequência de eventos que levam à percepção da dor começa no sistema de transmissão com transdução (canto inferior esquerdo), na qual um estímulo nocivo produz impulsos nervosos no nociceptor aferente primário. Esses impulsos são conduzidos à medula espinhal, onde os nociceptores aferentes primários entram em contato com as células centrais de transmissão da dor. As células centrais de transmissão da dor transmitem a mensagem ao tálamo diretamente por meio do trato espinotalâmico ou indiretamente por meio da formação reticular e da via reticulotalâmica. Do tálamo, a mensagem é transmitida ao córtex cerebral (GRD: gânglio da raiz dorsal). O sistema de modulação da dor recebe informações do córtex de associação frontal e do hipotálamo (H). O fluxo é através do mesencéfalo e medula para o corno dorsal da medula espinhal, onde inibe as células transmissoras da dor, reduzindo assim a intensidade da dor percebida.

Transdução, transmissão e modulação são processos neurais que podem ser estudados objetivamente usando métodos que envolvem observação direta. Em contraste, embora haja inquestionavelmente uma base neural para ela, a consciência da dor é uma percepção e, portanto, subjetiva, não podendo ser medida direta e objetivamente. Mesmo se pudéssemos medir a atividade dos neurônios transmissores da dor em outra pessoa, concluir que essa pessoa sente dor exigiria uma inferência baseada em evidências indiretas.

Transdução

Três tipos de estímulos podem ativar os receptores de dor nos tecidos periféricos: mecânico (pressão, beliscão), calor e químico. Os estímulos mecânicos e térmicos são geralmente breves, enquanto os estímulos químicos geralmente são de longa duração. Nada se sabe sobre como esses estímulos ativam os nociceptores. As terminações nervosas nociceptivas são tão pequenas e espalhadas que são difíceis de encontrar, quanto mais estudar. No entanto, houve alguns estudos sobre os efeitos de produtos químicos na frequência de disparo de nociceptores aferentes primários identificados.

Uma variedade de produtos químicos produtores de dor ativam ou sensibilizam os nociceptores aferentes primários. Alguns deles, como potássio, histamina e serotonina, podem ser liberados por células do tecido danificado ou pelas células sanguíneas circulantes que migram dos vasos sanguíneos para a área do tecido danificado. Outros produtos químicos, como bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos, são sintetizados por enzimas ativadas por lesão tecidual. Todos esses produtos químicos produtores de dor são encontrados em concentrações aumentadas nas regiões de inflamação, assim como na dor. Obviamente, o processo de transdução envolve uma série de processos químicos que provavelmente atuam juntos para ativar o nociceptor aferente primário. Em teoria, qualquer uma dessas substâncias poderia ser medida para dar uma estimativa do estímulo periférico para a dor. Na prática, esses ensaios não estão disponíveis para os médicos.

Deve-se ressaltar que a maior parte do nosso conhecimento sobre os nociceptores aferentes primários deriva de estudos de nervos cutâneos. Embora este trabalho seja de importância geral, a maior parte da dor clinicamente significativa é gerada por processos em tecidos musculoesqueléticos ou viscerais profundos. Os cientistas estão começando a estudar os estímulos que ativam os nociceptores nesses tecidos profundos. No músculo, existem nociceptores aferentes primários que respondem à pressão, contração muscular e produtos químicos irritantes. A contração muscular em condições de isquemia é um estímulo especialmente potente para alguns desses nociceptores.

Apesar do progresso em nossa compreensão da fisiologia dos nociceptores musculoesqueléticos, ainda sabemos muito pouco sobre os mecanismos subjacentes a problemas clínicos comuns, como a dor lombar. Mesmo quando há degeneração da coluna e compressão de uma raiz nervosa – uma condição geralmente reconhecida como extremamente dolorosa – não sabemos quais nociceptores são ativados ou como são ativados. Também não sabemos o que há no processo que leva à dor.

Transmissão

Sistema nervoso periférico

A mensagem nociceptiva é transmitida da periferia para o sistema nervoso central pelo axônio do nociceptor aferente primário. Esse neurônio tem seu corpo celular no gânglio da raiz dorsal e um longo processo, o axônio, que se divide e envia um ramo para a periferia e outro para a medula espinhal. Os axônios dos nociceptores aferentes primários são relativamente finos e conduzem os impulsos lentamente.

Figura 2 – O nociceptor aferente primário

Esta é a rota pela qual o sistema nervoso central é informado sobre danos aos tecidos iminentes ou reais. Seu processo periférico corre nos nervos periféricos e seus terminais periféricos estão presentes na maioria das estruturas do corpo. Esses terminais são sensíveis ao calor nocivo, estimulação mecânica e/ou produtos químicos produtores de pare. O processo central entra na medula espinhal pela raiz dorsal e termina nas células centrais de transmissão da dor que transmitem a informação aos centros superiores. Os processos periféricos e centrais são mantidos pelo corpo celular no gânglio da raiz dorsal, que está próximo, mas não na medula espinhal.

Monitorar a atividade em nociceptores aferentes primários identificados é uma ferramenta potencial para a avaliação de certos tipos de dor clínica. Na verdade, este método foi usado clinicamente para demonstrar a atividade neural produtora de dor decorrente de um nervo danificado. No momento, esse método deve ser considerado apenas uma ferramenta de pesquisa; no entanto, é tecnicamente viável e de grande valor potencial para avaliar pacientes com dor. Isso levanta a possibilidade de realmente demonstrar a atividade do nociceptor proveniente de uma área dolorida. Esse método pode ser um avanço em relação a outras técnicas correlativas de avaliação da dor, pois mede a entrada supostamente nociva, ou seja, a atividade neural que normalmente causa dor. A maioria das outras medidas avaliam respostas que poderiam ser, mas não necessariamente, causadas por estímulos nocivos.

É importante ressaltar que:

1. pode haver dor sem atividade nos nociceptores aferentes primários e
2. pode haver atividade nos nociceptores aferentes primários sem dor.

Esses fenômenos ocorrem quando há dano ao sistema nervoso central ou periférico. Além disso, o sistema de modulação pode suprimir a transmissão central da atividade induzida pela entrada do nociceptor. Assim, existe uma relação variável entre a entrada do nociceptor e a intensidade da dor percebida. Por esta razão, o método de registro de nociceptores aferentes primários pode ser usado para confirmar a presença de uma entrada, mas não pode ser usado para provar que a dor não está presente.

É possível colocar um eletrodo em um nervo periférico humano e registrar a atividade dos nociceptores aferentes primários. O nociceptor é caracterizado por sua resposta a calor, pressão ou estímulos químicos nocivos. A mensagem de ”dor” é codificada no padrão e na frequência dos impulsos nos axônios dos nociceptores aferentes primários. Existe uma relação direta entre a intensidade do estímulo e a frequência da descarga do nociceptor. Além disso, estudos neurofisiológicos e psicofísicos combinados em humanos mostraram uma relação direta entre a frequência de descarga em um nociceptor aferente primário e a intensidade de dor relatada. O bloqueio da transmissão nos axônios de pequeno diâmetro dos nociceptores bloqueia a dor, ao passo que a atividade de bloqueio dos axônios de maior diâmetro em um nervo periférico não. Esses nociceptores aferentes primários identificados são, portanto, necessários para detectar estímulos nocivos.

Vias da dor no sistema nervoso central

Os nociceptores aferentes primários transmitem impulsos para a medula espinhal (ou, se surgirem da cabeça, para a medula oblonga do tronco encefálico). Na medula espinhal, os nociceptores aferentes primários terminam próximo às células nervosas de segunda ordem no corno dorsal da substância cinzenta. Os nociceptores aferentes primários liberam substâncias químicas transmissoras de seus terminais espinhais. Esses transmissores ativam as células transmissoras da dor de segunda ordem. A identidade desses transmissores não foi estabelecida, mas os candidatos incluem pequenos polipeptídeos, como substância P e somatostatina, bem como aminoácidos, como ácido glutâmico ou ácido aspártico.

Os axônios de algumas dessas células de segunda ordem cruzam para o lado oposto da medula espinhal e se projetam por longas distâncias até o tronco cerebral e o tálamo. A via de transmissão da dor encontra-se no quadrante ântero-lateral da medula espinhal.  Sabe-se que em humanos as lesões dessa via anterolateral prejudicam permanentemente a sensação de dor e que a estimulação elétrica desta produz dor.

Existem dois alvos principais para os axônios nociceptivos ascendentes no quadrante ântero-lateral da medula espinhal: o tálamo e a formação reticular medial do tronco encefálico. Nosso conhecimento é mais extenso para as células espinhais cujos axônios se projetam diretamente para o tálamo, ou seja, as células do trato espinotalâmico. A via espinotalâmica está envolvida na percepção da dor humana porque suas lesões, em qualquer nível, produzem prejuízos duradouros na sensação de dor.

Estudos das propriedades das células do trato espinotalâmico foram realizados em várias espécies. Em todas essas espécies, uma grande proporção de neurônios espinotalâmicos responde ao máximo à estimulação nociva. Além disso, existe uma relação direta nas células do trato espinotalâmico de frequência de disparo para intensidades de estímulo na faixa nociva para seres humanos. Essas observações, juntamente com décadas de estudos clínicos cuidadosos, implicam fortemente no trato espinotalâmico como uma das principais vias para a dor em humanos.

A outra via nociceptiva ascendente principal no quadrante anterolateral é o trato espinorreticular. A formação reticular medular recebe uma grande projeção direta da medula espinhal, bem como de ramos de alguns dos neurônios espinhais que se projetam para o tálamo.

No nível talâmico, as vias da dor têm dois locais principais de terminação. O tálamo ventrocaudal  recebe estímulos nociceptivos diretamente dos neurônios espinhais. Os neurônios do tálamo ventrocaudal projetam-se diretamente no córtex somatossensorial. O outro, o tálamo medial,  recebe algum input indireto da medula espinhal, mas, além disso, recebe um input principal da região da formação reticular do tronco cerebral para a qual os neurônios espinorreticulares nociceptivos se projetam. O tálamo medial se projeta para áreas espalhadas do prosencéfalo, incluindo o córtex somatossensorial.

Assim, existem duas vias ascendentes principais para a dor: uma via espinotalâmica lateral direta e uma via espinorreticulotalâmica medial indireta. Acredita-se que a via lateral da medula espinhal ao tálamo ventrocaudal e ao córtex seja responsável principalmente por dores agudas e bem localizadas que surgem perto da superfície do corpo. Em contraste, a via espinorreticulotalâmica medial responde mais a estímulos de estruturas somáticas profundas e viscerais.

Existem algumas evidências de outras diferenças funcionais entre as vias talâmicas medial e lateral. As lesões do tálamo ventrocaudal e do córtex somatossensorial produzem déficits duradouros nos aspectos sensoriais da dor que são muito semelhantes aos produzidos por lesões da via anterolateral da medula espinhal. As lesões do tálamo medial têm muito pouco efeito na sensação de dor per se; o limiar da dor não é afetado, assim como os outros aspectos sensoriais da experiência dolorosa. Em contraste, os aspectos emocionais ou reativos podem ser totalmente abolidos.

Aspectos sensoriais versus afetivos da dor

Os processos acionados por estímulos nocivos podem ser divididos em duas grandes categorias.

• Por um lado, existem os processos sensoriais que conduzem à detecção e identificação do estímulo.
• Por outro lado, presumivelmente por causa do potencial de dano ao tecido do estímulo nocivo, sequelas comportamentais aversivas, como retirada e fuga, podem encerrar o estímulo e proteger o organismo.

Correlacionados com essas duas categorias de resposta, estão dois aspectos subjetivos da dor: sensorial e afetivo.

Os aspectos sensoriais dizem respeito à detecção, localização, avaliação da intensidade e identificação do estímulo. Enfocando os aspectos sensoriais, uma pessoa pode descrever sua dor como uma dor em queimação leve localizada nas costas da mão. Em contraste, o aspecto afetivo ou desagradável da dor se correlaciona com o impulso aversivo para encerrar o estímulo nocivo e é descrito por termos que não estão especificamente ligados a uma experiência sensorial, por exemplo, irritante, desconfortável ou excruciante. Os aspectos afetivos também seriam acompanhados por alterações de humor, como ansiedade e depressão, que geralmente são consideradas psicológicas e não sensoriais.

Tolerância à Dor x Limiar de Dor (uma breve apresentação)

A diferença entre os aspectos sensoriais e afetivos da dor pode ser ilustrada ainda mais pela distinção entre limiar de dor e tolerância à dor.

• O limiar da dor é a intensidade mínima na qual uma pessoa começa a perceber, ou sentir, um estímulo como sendo doloroso.
• A tolerância à dor é a quantidade máxima, ou nível, de dor que uma pessoa pode tolerar ou suportar.

Por exemplo, se alguém aplica estímulos térmicos calibrados na pele, a maioria das pessoas relatará que a sensação se torna dolorosa em uma faixa estreita de temperaturas da pele (43-46ºC). A temperatura chamada de dolorosa 50 por cento do tempo seria a detecção da dor ou limiar sensorial.

Em contraste com este limite de detecção de dor relativamente reproduzível, a tolerância para a dor difere amplamente entre os indivíduos. Por exemplo, indivíduos que imergem as mãos em água gelada caem em grupos distintos, aqueles que mantêm as mãos por mais de 5 minutos e aqueles que as retiram após menos de 90 segundos. A tolerância à dor é uma função complexa que pode ser modificada por traços de personalidade, atitudes, experiências anteriores, fatores econômicos, gênero e as circunstâncias particulares em que a dor é vivenciada. A tolerância pode ser considerada um limite de resposta.

Dor de certa intensidade e duração pode ser ignorada, ao passo que uma dor um pouco mais intensa pode induzir algumas pessoas a tomar analgésicos, ficar em casa sem trabalhar ou consultar um médico. O comportamento particular provocado pela dor de uma determinada intensidade é altamente individual e muito influenciado por aquilo que o paciente acredita ser útil e quão sério ele pensa que a situação é. Por exemplo, a maioria das pessoas com dores de cabeça não procuram atendimento médico porque as dores de cabeça não são consideradas indicativas de doenças graves (e geralmente não são). Em contraste, uma pessoa cujo pai morreu recentemente de um tumor no cérebro pode ficar muito assustada até com uma leve dor de cabeça e procurar atendimento médico.

A tolerância também está ligada aos aspectos cognitivos e afetivos da dor. Para pacientes com câncer, a dor pode ser um sinal de que o tumor voltou ou se espalhou e que a morte está próxima. Para esses pacientes, o sofrimento se deve não apenas à intensidade da dor, mas também ao seu significado. Angústia, sofrimento e ansiedade geralmente acompanham a dor.

Na década de 1950, muitos pacientes com dor intensa devido à malignidade receberam lobotomias frontais. Essas operações interrompem as projeções para o lobo frontal da via espinorreticulotalâmica medial. Nesses pacientes, a intensidade e o limiar da dor não foram afetados, mas os aspectos emocionais (sofrimento e angústia) foram abolidos. Infelizmente, as graves mudanças de personalidade que acompanharam a eliminação do sofrimento tornaram essa abordagem inaceitável para o tratamento da dor. No entanto, essas observações clínicas mostram que o componente afetivo da dor tem um substrato anatômico separado do componente sensorial.

Modulação

Os processos mencionados acima foram discutidos em termos de um sistema de transmissão de dor altamente confiável, partindo do pressuposto de que a intensidade da dor é uma função direta da atividade do nociceptor. Na verdade, a excelente correlação entre intensidade de estímulo, impulsos em nociceptores aferentes primários e intensidade de dor relatada demonstrada em sujeitos humanos em condições experimentais muitas vezes não se aplica à situação clínica. As observações mais notáveis ​​são aquelas em que pacientes submetidos a lesões que deveriam ser muito dolorosas não relatam nenhuma dor significativa. Uma hipótese para analgesia espontânea surgiu quando foi descoberto que a estimulação elétrica de certas regiões do cérebro bloqueia as respostas à estimulação nociva em animais de laboratório. Esse fenômeno, analgesia produzida por estimulação (SPA), tornou-se mais do que uma curiosidade de laboratório quando foi demonstrado que a estimulação de regiões homólogas do cérebro proporcionava alívio para pacientes que sofriam de dor crônica. A SPA foi demonstrada em uma variedade de espécies animais e em centenas de pacientes.

A SPA pode ser obtida a partir de locais bem definidos do tronco cerebral. Um conjunto de evidências agora indica que a SPA é mediada por uma rede neuronal discreta que vai do mesencéfalo à medula e depois à medula espinhal. Essa via descendente, moduladora da dor, projeta-se para regiões da medula espinhal que contêm neurônios transmissores da dor. A estimulação em locais do tronco cerebral que produzem analgesia comportamental também inibe seletivamente neurônios nociceptivos do trato espinotalâmico identificados. Essa inibição pode estar subjacente à analgesia comportamental e clínica produzida pela estimulação do tronco cerebral. Além da estimulação elétrica, a rede de analgesia pode ser ativada pela morfina e outros analgésicos opiáceos. Os locais do tronco cerebral para SPA e a medula espinhal são sensíveis aos opiáceos aplicados diretamente. O peso da evidência indica que os opiáceos produzem analgesia em parte pela ativação dessas redes moduladoras da dor.

Uma das descobertas mais importantes na pesquisa da dor foi que o cérebro contém substâncias que têm as mesmas propriedades farmacológicas dos opiáceos derivados de plantas e dos opioides sintéticos. Essas substâncias, chamadas de peptídeos opioides endógenos, estão presentes nas células nervosas dos sistemas nervosos periférico e central. De particular importância para nossa discussão é a presença em altas concentrações desses peptídeos nos locais do tronco cerebral implicados na supressão da dor. Essas descobertas levaram a algumas novas aplicações psicofarmacológicas promissoras.

Qual o caminho das vias de transmissão de dor para o sistema nervoso central?

Quais são as vias de transmissão de dor?

Qual a relação de dor e sistema nervoso central?

Quais são as vias do sistema nervoso?